Программный конвейер по предсказанию последствий мутаций для белков

Программный конвейер по предсказанию последствий мутаций для белков

Специалисты лаборатории белковой инженерии Факультета естественных наук Новосибирского государственного университета создали программный конвейер по предсказанию последствий мутаций для белков, которые отвечают за устойчивость раковых клеток к химиотерапии. Результаты исследования были опубликованы в журнале Journal of Biological Chemistry.

Раковая клетка была обычной клеткой организма, но в определенный момент в ее ДНК произошли мутации. Из-за них она стала бесконтрольно и быстро делиться. Большая часть препаратов химиотерапии действуют так, чтобы уничтожить такие быстро делящиеся клетки.

«К сожалению, «под прицел» химиотерапии попадают и те совершенно здоровые клетки, которые должны быстро делиться — стволовые клетки, обеспечивающие обновление крови, выстилки кишечника, волос. Из-за такой токсичности для пациента будет намного лучше, если снизить дозировку препарата. Одна из целей нашей работы заключалась в поиске способа предсказания мутаций в опухоли, при которых ее можно убить меньшей дозировкой лекарства», — отмечает руководитель работы член-корреспондент РАН, доктор биологических наук Дмитрий Жарков.

Механизм действия большинства препаратов химиотерапии связан с тем, чтобы максимально повредить ДНК раковой клетки. Однако при этом они вступают в противоборство с системой репарации ДНК. Система в обычных клетках защищает геном от мутаций и повреждений. А в случае разрыва ДНК опухолевой клетки, система репарации действует иначе — «исправляет» нанесенный урон. От качества работы системы распирации раковой клетки зависит ее выживание после химиотерапии.

В клетках раковой опухоли может быть несколько тысяч мутаций, которые происходят в генах, отвечающих за репарацию. Часто они становятся причиной того, что ферменты репарации начинают работать хуже, опухоль становится уязвимее, а другие клетки организма, где нет мутации, остаются устойчивыми. Для определения мутации в ДНК, которая будет ослаблять белки репарации ученые используют специальные компьютерные программы, анализирующие частоту изменения определенного участка гена в похожих белках. Так, если он часто мутирует, то важности для функциональности белка нет. В другом случае, когда изменения не происходят, программа делает вывод, что он так важен для белка, что любая мутация в нем ослабляет или убивает клетку. Но разные алгоритмы анализа не идеальны — часто они выдают для одного и того же белка противоположные результаты, ограничивающие их пользу.

Но новосибирские ученые решили эту проблему, предложив иной предсказательный метод — метод молекулярной динамики. Это компьютерное моделирование, позволяющее понять движение отдельных атомов в структуре белка при его работе. Предложенный метод хоть и требует больше вычислительных мощностей по сравнению с анализом последовательности белков, но современное развитие компьютерной техники позволило привлечь его для предсказания эффекта мутаций. Специалисты выбрали один из ключевых ферментов репарации ДНК человека — 8-оксогуанин-ДНК-гликозилазу. Механизм его действия в разных клетках отличается: в нормальных клетках он препятствует окислению ДНК, а в раковых — снижает эффективность действия таких часто используемых противоопухолевых средств, как цисплатин, кармустин и блеомицин. В своей работе специалисты изучили структуру нескольких десятков мутантных форм такого белка, встречающихся в раковых опухолях разного происхождения. Кроме того, специалисты проверили результаты компьютерного моделирования через эксперимент, воссоздав все исследуемые мутантные варианты белка в лабораторных условиях, а затем испытав на способность исправлять поврежденную ДНК.

«С помощью нашего подхода удалось обнаружить три мутации, каждая из которых полностью отключает фермент. И это большая удача — это значит, что клетку стало легче убить химиотерапией, и при наличии таких мутаций в опухоли концентрации лекарств можно снизить. Конечно, все это пока экспериментальные данные, но это еще один шаг к персонализированной медицине», — говорит Дмитрий Жарков.

Метки записи:  , , ,

Читайте также

Оставить комментарий

Вы можете использовать HTML тэги: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <s> <strike> <strong>